Het centrale sensitisatie syndroom (CSS) verwijst naar een groep condities die gekenmerkt worden door centrale sensitisatie. Aandoeningen die gekenmerkt worden door het centrale sensitisatie syndroom zijn o.a. Fibromyalgie, chronisch vermoeidheid syndroom, spastische darm syndroom, spanningshoofdpijnen / migraine, temporomandibulaire gewrichtsklachten, en posttraumatische stressstoornis.
Deze patiënten hebben vaak een verhoogde sensitiviteit voor pijnlijke stimuli, pijn bij normaal gesproken niet-pijnlijke stimuli, vergrootte receptieve velden en verschijnselen zoals slechte slaap, vermoeidheid en cognitieve stoornissen. De central sensitization inventory (CSI) is een recent ontwikkelde vragenlijst om te screenen of de symptomen van de patiënt verwijzen naar de aanwezigheid van een CSS-diagnose. De vragenlijst is ook in het Nederlands vertaald. De test-hertest betrouwbaarheid en de interne consistentie van de CSI is goed. En ook de validiteit is aangetoond doordat scores op de CSI sterk correleren met de aanwezigheid van één of meer CSS diagnosen.

Onderstaand artikel door Prof. Nijs en medewerkers suggereert mensen met chronische pijn en hun behandelaars een aantal mogelijkheden om deze ernstige klacht hopelijk wat hanteerbaarder te maken. Patiënten waarbij hun huidige pijnbehandeling niet adequaat is, kunnen dit meenemen naar hun arts/behandelaar om te bespreken hoe ’t eventueel beter kan.

Centrale sensitisatie/overgevoeligheid, een overprikkelbaar centraal zenuwstelsel (CZS) is, simpel uitgedrukt, het steeds gevoeliger (hypersensitief) worden voor pijn. Sommigen beschrijven het is als volgt: “De alarminstallatie gaat ieder moment af, terwijl er niets aan de hand is. De installatie gaat zelfs af als er helemaal geen sprake van schade is. De drempelwaarde waarop je iets voelt wordt steeds lager.”.

De aanleiding is de zgn. ‘wind-up’ (opwindreactie): het verschijnsel waarbij bepaalde achterhoorn-neuronen (in het ruggenmerg is de grijze stof is onderscheiden in twee stompe voorhoornen en twee scherpe achter- of dorsale hoornen) gevoeliger worden na herhaalde stimulatie. Daarna kan (bv. door weefsel- en/of zenuwbeschadiging) ook centrale sensitisatie ontstaan waarbij onder meer hersenstamkernen (in de hersenen) door neuroplastische veranderingen (neuroplasticiteit = het proces dat neurobiologische veranderingen kan teweeg brengen. M.a.w. de eigenschap van het zenuwweefsel om te veranderen.) een versterkende werking uitoefenen op de pijntransmissie.

Sensitisatie kan blijven bestaan als de oorspronkelijke beschadiging is verdwenen. Deze eigenschap van het zenuwstelsel om zich morfologisch en functioneel aan te passen (neuroplasticiteit) speelt een cruciale rol bij aanhoudende pijn. Sensitisatie komt ook voor bij chronische inflammatoire ontstekingen, zoals reumatoïde artritis en blijkt daarbij niet alleen beperkt te blijven tot de beschadigde gewrichten, maar zelfs uit te breiden naar normale en gewrichten aan de andere lichaamkant. Hetzelfde fenomeen wordt regelmatig gezien bij atypische aangezichtspijn, die dubbelzijdig kan optreden. Sensitisatie speelt tevens een rol bij verschillende chronische pijn syndromen (bv. niet-cardiale ‘pijn op de borst’ en het ‘prikkelbare darm syndroom’. Diverse transmitters, zoals serotonine, noradrenaline, glutamaat, substantie-P, CGRP (‘calcitonine gene related peptide’) enz., spelen een rol bij sensitisatie. Dit verklaart onder meer waarom antidepressiva niet alleen bij depressie, maar ook bij pijn door sensitisatie worden voorgeschreven.

Pijnprikkels worden voornamelijk gegenereerd door sensorische zenuwuiteinden van ongemyeliniseerde Aδ- (snelle transmissie; reageren voornamelijk op sterke mechanische stimuli, zoals het prikken in de huid met een naald) en dun-gemyeliniseerde (trage transmissie) C-vezels. De C-vezels transporteren prikkels opgewekt door temperatuur, pijn en jeuk (thermische, mechanische en chemische stimuli). De Aα-vezels transporteren motorische impulsen betreffende de stand en bewegingen van het lichaam, de Aβ-vezels vervoeren impulsen met betrekking tot de tastzin en signalen van de mechano-receptoren uit de huid. De Aδ-vezels transporteren pijnprikkels, temperatuursignalen en signalen voor de handhaving van de spiertonus.

Afferente neuronen (sensorische of receptorneuronen) brengen zenuwimpulsen van receptoren of zintuiglijke organen naar het CZS. Efferente zenuwen (motor- of effector-neuronen) sturen zenuwimpulsen uit het CZS naar spieren, klieren, enz. Inter-neuronen (ook verbinding-, connector- of lokaal circuit neuronen genaamd) zijn multipolaire neuronen die afferente of efferente neuronen verbinden. Grotere projectieneuronen leggen verbindingen over langere afstanden.

Pijn treedt op in twee fases: de eerste pijn wordt gemedieerd door de snelle Aδ mechanische nociceptoren en de tweede pijn door de tragere C-nociceptoren. Dalende paden omvatten zenuwen die naar het ruggenmerg gaan en het brein toelaat bewegingen (onder het hoofd) te controleren. Stijgende paden omvatten zenuwen die vanuit het ruggenmerg de hersenen bereiken en zintuiglijke informatie overbrengen. Er is een stijgend pad naar de hersenen dat het bewust worden van pijn initieert, er is ook een dalend pad dat pijn moduleert. Het brein kan de afgifte aansturen van specifieke hormonen of andere stoffen sturen die analgetische effecten hebben of pijn inhiberen.

Pijn houdt de volgende processen in: transductie (prikkeling van de perifere nociceptoren, op de sensor aanwezige receptoren, die de prikkel in een elektrisch signaal omzetten), transmissie (overbrengen van de prikkel via het ruggenmerg naar de hersenschors), perceptie (herkennen in het brein van de pijn) & modulatie (terugkoppeling van de hersenen naar het weefsel waar de pijnprikkel optreedt)…

Nog wat terminologie…:

• Perifere sensitisatie: Direct na een trauma is er weefselbeschadiging waarbij de vrijkomende stoffen de perifere nocisensoren (pijngevoelige zenuwuiteinden) sensitiseren. De verhoogde pijngevoeligheid die hier het gevolg van is heeft een beschermde functie.
• Temporale sommatie van secundaire pijn: Bij aanhoudende nociceptieve (nociceptie = tijdwaarneming) impulsen, prikkels (bv. bij vertraagd herstel) blijft de dorsale hoorn geactiveerd. De volgende prikkels moeten niet eens de drempelwaarde bereiken om toch door te worden gegeven aan de volgende zenuwcel. Daardoor komt daar gedurende lange tijd een verhoogde mate aan de neurotransmitters glutamaat, aspartaat en substantie-P vrij. Deze stoffen zorgen voor een ‘wind-up’ effect (secundaire pijn) via prikkling van N-methyl-D-aspartaat (NMDA) receptoren die zich op de tweede orde neuronen (de C- en Aδ-zenuwen geven de prikkels aan deze door) in de dorsale hoorn bevinden. Deze ‘wind-up’ is onderdeel van de centrale sensitisatie waarbij herhaalde stimulatie van C-vezels (dunne, langzaam geleidende zenuwen zonder schede waarvan de uiteinden gevoelig zijn voor alle vormen van weefselbeschadiging) een telkens sterker effect heeft en men steeds meer pijn ervaart. Als de fysiotherapeut met een frequentie van 3x per seconde deze pijn via C-vezel stimulatie provoceert dan versterkt hij deze ongunstige temporale sommatie en ‘wind-up’.
• Centrale sensitisatie: Bij centrale sensitisatie is niet alleen de achterhoorn betrokken maar ook diverse andere regionen binnen het CZS. Bovendien werken de remmende pijnsystemen naar de dorsale hoorn onvoldoende. Dit systeem beperkt normaal gesproken de dorsale hoorn activiteit door de omliggende neuronale activiteit te dempen. Bij centrale sensitisatie werkt dit onvoldoende.
  ‘Long-term potentiation’: LTP, langdurige versterkte communicatie tussen neuronen, resulterend uit hun gelijktijdige stimulatie. De neuronale synapsen in de ‘anterior cingulate’ cortex (ACC; een zenuwbundel/-gordel in de hersenschors) ondergaan plastische veranderingen waardoor de synaptische respons in de ACC versterkt wordt. De ACC is betrokken bij (a) de acute rijervaring, (b) het inleven in de pijn bij anderen, (c) sociale exclusie, (d) chronische pijn, (e) anticipatie op pijn en (f) via de amygdala met angst en depressie. Kortom een versterkte activiteit in ACC draagt in belangrijke mate bij aan chronische pijn met een sterke emotionele lading.

Neblett, R., Hartzell, M. M., Mayer, T. G., Cohen, H., & Gatchel, R. J. (2017). Establishing Clinically Relevant Severity Levels for the Central Sensitization Inventory. Pain Pract, 17(2), 166-175.
Meeus M, Nijs J. Central sensitization: a bio-psychosocial explanation for chronic widespread pain in patients with fibromyalgia and Chronic Fatigue Syndrome. Clin Rheumatol (2007) 26: 465-73
www.painscience.com/articles/central-sensitization.php
www.instituteforchronicpain.org/understanding-chronic-pain/what-is-chronic-pain/central-sensitization
www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1820749/

Behandeling van centrale sensitisatie in patiënten met onverklaarbare chronische pijnklachten : welke opties zijn er ?

Inleiding
Centrale sensitisatie is verantwoordelijk voor chronische ‘onverklaarde’ pijn bij een brede waaier aandoeningen, o.a. chronische met whiplash geassocieerde aandoeningen, temporomandibulaire aandoening [TMJD; aandoening van het scharniergewricht in de kaak gepaard gaan met pijn e.a. symptomen], chronische lage rug pijn, osteoarthritis [artrose], Fibromyalgie, Chronische Vermoeidheid Syndroom en chronische hoofdpijn van het spanningtype. Gezien het toenemend bewijs dat de klinische betekenis van centrale sensitisatie bij mensen met onverklaarde chronische pijn ondersteunt, groeit het bewustzijn dat centrale sensitisatie een behandeldoelwit zou moeten zijn bij deze patiënten.

Besproken domeinen
Dit artikel biedt een overzicht van de beschikbare behandelopties voor het desensitiseren van het CZS bij patiënten met chronische pijn te wijten aan centrale sensitisatie. Het focust op die strategieën die zich specifiek richten op pathofysiologische mechanismen waarvan is geweten dat ze betrokken zijn bij centrale sensitisatie. Daarnaast worden farmacologische mogelijkheden, rehabilitatie- en neurotechnologische opties besproken.

Expert opinie
Acetaminophen, serotonine-reuptake inhibitor medicijnen, selectieve en gebalanceerde serotonine & norepinefrine-reuptake inhibitoren, de serotonine voorloper tryptofaan, opioïden, N-methyl-d-aspartaat (NMDA)-receptor antagonisten, calciumkanaal alfa(2)delta liganden, transcraniale magnetische stimulatie, transcutane elektrische zenuw stimulatie (TENS), manuele therapie en stressmanagement richten zich elk op centrale pijnverwerking mechanismen bij dieren die – theoretisch – het CZS bij mensen desensitiseren. Om een uitgebreide behandeling voor ‘onverklaarde’ chronische pijn aandoeningen gekenmerkt door centrale sensitisatie te verschaffen, wordt gepleit het beste bewijsmateriaal dat beschikbaar is te combineren met behandelmodaliteiten waarvan is geweten dat ze zich op centrale sensitisatie richten.

1. Inleiding
Ondanks uitgebreide researchinspanningen blijft ‘onverklaarde’ chronische pijn en uitdagende kwestie voor clinici en een opkomend socio-economisch probleem. Het komt bij veel patiënten voor, inclusief mensen met Fibromyalgie [Vierck CJ. Mechanisms underlying development of spatial distributed chronic pain (fibromyalgia). Pain (2006) 124: 242-63], chronische whiplash, chronische lage rug pijn, osteoarthritis, hoofdpijn en Chronische Vermoeidheid Syndroom [Meeus M, Nijs J, Van de Wauwer N et al. Diffuse noxious inhibitory control is delayed in Chronic Fatigue Syndrome: an experimental study. Pain (2008) 139: 439-48]. Een groter wordende hoeveelheid wetenschappelijk bewijs geeft aan dat centrale sensitisatie – gedefinieerd als een verhoging van de responsiviteit van centrale neuronen voor input door unimodale en polymodale receptoren [reagerend op één of meerdere types prikkels] – verantwoordelijk is voor chronische ‘onverklaarde’ pijn bij de meerderheid van deze patiënten.

Centrale sensitisatie omvat gewijzigde sensorische verwerking in de hersenen, slecht functioneren van dalende anti-nociceptieve mechanismen, verhoogde activiteit van pijn-faciliterende mechanismen en temporale sommatie van secundaire pijn of ‘wind-up’ [Meeus M, Nijs J. Central sensitization: a bio-psychosocial explanation for chronic widespread pain in patients with fibromyalgia and Chronic Fatigue Syndrome. Clin Rheumatol (2007) 26: 465-73]. Daarnaast is de pijn-neuromatrix [De neuromatrix theorie voor pijn stelt voor dat pijn een ervaring is die wordt geproduceerd door kenmerkende patronen van zenuw-impulsen (‘neurosignatuur’) gegenereerd door een breed verspreid neuraal netwerk – de ‘body-self neuromatrix’ – in de hersenen. Deze patronen kunnen worden getriggerd door zintuigelijke input maar ook onafhankelijk daarvan.] overactief in gevallen van centrale sensitisatie en chronische pijn: verhoogde activiteit is aanwezig in hersengebieden waarvan is geweten dat ze betrokken zijn bij acute pijn sensaties, zoals de insula [deel van de hersenen waar zintuiglijke prikkels worden samengebundeld], ‘anterior cingulate’ cortex [zie onze inleiding] en de prefrontale cortex, maar niet de primaire of secundaire somato-sensorische cortex [deel van de hersenschors waar somatische (lichaam-) informatie wordt verwerkt]. Een overactieve pijn-neuromatrix brengt ook breinactiviteit met zich mee in gebieden die niet betrokken zijn bij acute pijn sensaties: verscheidene hersenstamkernen en bepaalde delen van de cortex. ‘Long-term potentiation’ van neuronale synapsen in de ‘anterior cingulate’ cortex en verhoogde gamma-aminoboterzuur (GABA) neurotransmissie zijn twee andere mechanismen die bijdragen tot de overactieve pijn-neuromatrix.

Naast de ‘top-down’ mechanismen die onderdeel uitmaken van de pathofysiologie van of centrale sensitisatie, is het belangrijk zich te realiseren dat er ook ‘bottom-up’ mechanismen zijn. Bijvoorbeeld: perifeer letsel en andere soorten stressoren (bv. infecties) triggeren de afgifte van pro-inflammatoire cytokinen en daaropvolgende antipathie van ruggemerg-glia met cyclo-oxygenase-2 en prostaglandine-E2 expressie in het CZS. Het resultaat van de processen betrokken bij centrale sensitisatie is een verhoogde responsiviteit op een waaier van stimuli, inclusief mechanische druk, chemische substanties, licht, geluid, koude, warmte en elektrische stimuli. De verhoogde gevoeligheid voor variabele stimuli resulteert in een gedaalde tolerantie.

Centrale sensitisatie is verantwoordelijk voor chronische ‘onverklaarde’ pijn bij een brede waaier aandoeningen, o.a. chronische met whiplash geassocieerde aandoeningen, temporomandibulaire aandoening [TMJD; aandoening van het scharniergewricht in de kaak gepaard gaan met pijn e.a. symptomen], chronische lage rug pijn, osteoarthritis [artrose], Fibromyalgie, Chronische Vermoeidheid Syndroom en chronische hoofdpijn van het spanningtype. [Meeus M, Nijs J, Huybrechts S, Truijen S. Evidence for generalized hyperalgesia in Chronic Fatigue Syndrome: a case-control study. Clin Rheumatol (2010) 29: 393-8] Gezien het toenemend bewijs dat de klinische betekenis van centrale sensitisatie bij mensen met onverklaarde chronische pijn ondersteunt, groeit het bewustzijn dat centrale sensitisatie een behandeldoelwit zou moeten zijn bij deze patiënten.

Daarnaast vertonen Rheumatoïde Arthritis en migraine kenmerken van centrale sensitisatie maar deze kunnen niet worden gecategoriseerd als ‘onverklaarde’ pijnaandoeningen. Lokale musculoskeletale aandoeningen hebben kenmerken van segmentale [in een deel van het lichaam] sensitisatie i.p.v. wijdverspreide sensitisatie.
Hoewel klinische richtlijnen voor de herkenning en beoordeling van centrale sensitisatie bij pijnpatiënten zijn voorzien, ontbreken een internationale consensusdefinitie of klinische criteria voor centrale sensitisatie. Er moet worden opgemerkt dat dit overzicht focust op ‘onverklaarde’ chronische pijn aandoeningen die niet passen in de diagnostische criteria voor neuropatische pijn. Vandaar dat chronische ‘onverklaarde’ pijn hier gedefinieerd wordt als niet-neuropatische chronische pijn ten gevolge centrale sensitisatie.
Gezien het toenemende bewijs dat de klinische betekenis van centrale sensitisatie bij mensen met chronische onverklaarde chronische pijn ondersteunt, groeit het besef de centrale sensitisatie een behandeldoelwit moet zijn bij deze patiënten. Niettemin bestaat er momenteel weinig overeenstemming betreffende de behandeling van centrale sensitisatie bij mensen met onverklaarde chronische pijn. Daarom geeft dit artikel een overzicht van de behandelopties die beschikbaar zijn voor de desensitisatie van het CZS bij patiënten met chronische pijn te wijten aan centrale sensitisatie. In dit opzicht is het voor de lezer van belang om te beseffen dat studies naar de effecten van farmacotherapie en andere behandelingen op centrale sensitisatie voornamelijk dierstudies zijn; er is weinig bekend over het effect van farmacotherapie of enige andere behandelstrategie op het mechanisme van de centrale sensitisatie bij mensen. Er is momenteel echter een hoeveelheid wetenschappelijke literatuur beschikbaar ter ondersteuning van de klinische effectiviteit van verscheidene farmacologische en niet-farmacologische behandelingen bij meerdere chronische pijn aandoeningen die worden gekenmerkt door centrale sensitisatie. Of deze klinische vooruitgang gepaard gaan met verbetering van centrale sensitisatie moet nog worden vastgesteld.
Deze ‘review’ focust op die strategieën die zich specifiek richten op pathofysiologische mechanismen waarvan bekend is dat ze betrokken zijn bij centrale sensitisatie. Naast de voornaamste aandacht voor farmacologische opties, worden ook revalidatie- en neurotechnologische opties besproken.

2. Farmacotherapie met mogelijkheden tegen centrale sensitisatie
Farmacologische middelen zoals niet-steroïdale anti-inflammatoire medicijnen [NSAIDs] en coxibs [remmen selectief het bij inflammatie betrokken enzym cyclo-oxygenase-2 en sparen cyclo-oxygenase-1; zouden anti-inflammatoir werken zonder de maag te schaden – dit laatste wordt in vraag gesteld; ernstige bijwerkingen gemeld] hebben perifere effecten, en zijn daarom ongeschikt voor de behandeling van centrale sensitisatie bij patiënten met chronische pijn. In gevallen van hypergevoeligheid van centrale prijsmechanismen, is het echter waarschijnlijk dat relatief lichte letstels/trauma op om ’t even welke plaats het proces van centrale sensitisatie onderhouden. Het pijnstillend effect van NSAID’s is van oudsher gerelateerd aan de remming van de perifere prostaglandinesynthese. Daarnaast werd er een centrale werking gesuggereerd. Er wordt voorgesteld dat NSAID’s hyperalgesie [verhoogde fijngevoeligheid] verminderen door perifere en centrale werkingsmechanismen. Het perifeer mechanisme zou van anti-inflammatoire aard zijn, dat op z’n beurt sensitisatie van perifere nociceptoren vermindert, de afferente nociceptieve activiteit dempt en daardoor de door C-vezels gemedieerde centrale sensitisatie. Centrale effecten zullen naar verwachting progressieve tactiele overgevoeligheid (d.w.z. hypergevoeligheid voor aanrakingstimuli) verminderen, terwijl de perifere aspecten van NSAID’s naar verwachting centrale hyper-exciteerbaarheid verminderen. Bijvoorbeeld: een eenmalige orale dosis van ibuprofen remt progressieve tactiele overgevoeligheid zonder C-vezel centrale sensitisatie, veroorzaakt door een overheersend centraal mechanisme, te verminderen. Daardoor kunnen perifeer werkende anti-inflammatoire geneesmiddelen nuttig zijn bij het afsluiten van perifere bronnen van nociceptieve input naar het CZS. Ze zijn echter niet in staat het mechanisme van centrale sensitisatie rechtstreeks te ‘behandelen’. Meerdere centraal werkende medicijnen richten zich specifiek op processen met gekende betrokkenheid bij centrale sensitisatie. We pogen te verklaren hoe hedendaagse medicijnen gebruikt bij de behandeling van chronische pijn met deze processen interageren, inclusief de interactie van N-methyl-D-aspartaat (NMDA)-receptor blokkers zoals ketamine; opioïden; tricyclische antidepressiva (TCAs), zoals amytryptiline; selectieve serotonineheropname inhibitoren (SSRIs) en selectieve noradrenalineheropname inhibitoren (SNRIs) met dalende mechanismen die de hersenen linken met de modulering en versterking van pijn. Het vermogen van medicijnen zoals gabapentine/pregabaline om exciteerbaarheid te veranderen wordt ook besproken. Men zou in gedachten moeten houden dat deze medicijnen, in het bijzonder antidepressiva, een significant supra-spinaal [boven het ruggenmerg] werkingsmechanisme kunnen vertonen dat zou kunnen werken op de significante psychologische component van pijnperceptie, en zodoende patiënten toelaat om beter met hun pijn om te gaan. Deze farmacologische middelen worden hieronder besproken in de optiek van het behandelen van centrale sensitisatie bij personen met chronische onverklaarde pijn. Het is belangrijk dat de lezer zich realiseert dat we niet de bedoeling hebben klinische richtlijnen voor de behandeling van centrale sensitisatie te leveren. Het zou onmogelijk zijn gezien de beperkte beschikbare wetenschappelijke gegevens. In plaats daar van wordt een overzicht geboden van de behandelstrategieën waarvan is geweten dat ze interfereren met mechanismen betrokken bij centrale sensitisatie. Daarom worden belangrijke kwesties zoals bijwerkingen […] hier niet besproken.
2.1 Acetaminophen
Antipathie van de peri-aquaductale [rond de cerebrale aquaduct, een structuur in de middenhersenen gevuld met hersenvocht] grijze hersenstof activeert dalende seretonerge en noradrenerge neuronen die [bepaalde delen van het ruggenmerg en de pons (verbinding tussen de grote en de kleine hersenen)] activeren. Deze hersenstamcentra hebben een krachtige inhiberende werking op nociceptieve input […]. Antipathie van dalende nociceptieve inhibitie reduceert nociceptieve input naar het CZS. Acetaminophen (paracetamol) verbetert piek inspanningcapaciteit bij gezonde atleten. Acetaminophen werkt in de eerste plaats centraal: het versterkt dalende inhiberende mechanismen, namelijk de serotonerge dalen prijsmechanismen. Daarenboven kan acetaminophen een inhiberende werking uitoefenen op het enzymen cyclo-oxygenase in het CZS , dat betrokken is bij de transformatie van arachidonzuur naar prostaglandine. Cyclo-oxygenase-2 en prostaglandine-E2 expressie in the CZS is onderdeel van het mechanisme van centrale sensitisatie bij mensen met chronische pijn. Daarom kan, naast zijn effecten op dalende anti-nociceptieve mechanismen, zijn cyclo-oxygenase-inhiberende werking ook bijdragen tot het doen afnemen van de hypergevoeligheid van het CZS.
2.2 Serotonine- & norepinefrine-heropname inhibitoren
Overéénkomstig de redenering toegelicht voor paracetamol is het gebruik van serotonineheropname-remmers, die serotonerge dalende mechanismen […] activeren. Relatief selectieve serotonineheropnameremmers, zoals fluoxetine en clomipramine, en de serotoninevoorloper tryptofaan, voorkomen stressgeïnduceerde hyperalgesie in dieren. SNRI medicijnen activeren noradrenerge dalende trajecten samen met serotonerge mechanismen. Deze dubbele controle van het ruggenmerg door de mono-amine systemen in de hersenen, waarbij serotonine de spinale verwerking lijkt te verbeteren en norepinefrine de activiteit remt, zou een manier kunnen zijn waarop de hersenen pijnverwerking kunnen veranderen en de manier waarop slaap , angst, ‘coping’ en catastroferen van invloed kan zijn op het niveau van de waargenomen pijn. In deze context houdt het gebruik van antidepressiva bij pijnbestrijding verband met de activiteit in deze systemen. Agentia die de heropname blokkeren van één of van beide van deze neurotransmitters, zoals tricyclische antidepressiva (TCA’s), SSRI’s, SNRI’s, bieden voordelen bij de behandeling van pijn. Antidepressiva worden gebruikt om serotonine- of norepinefrine-gemedieerde neurotransmissie, of beide, te verhogen. Studies bij mensen hebben ook aangetoond dat remming van beide mono-aminen effectiever is dan het remmen van enkel serotonine. In dit verband is het vermogen van norepinefrine om pijn te remmen door middel van alfa-2-adrenerge antipathie [catecholaminen zoals norepinefrine & epinefrine signaliseren via de α2-adrenerge receptor in het centraal en perifeer zenuwstelsel], terwijl serotonine pijn kan versterken, een basis voor de nood aan verhoogde norepinefrine-niveaus als een determinant van de werkzaamheid van antidepressiva bij pijn. Centraal werkende analgetica, zoals duloxetine (een SNRI), hebben hun efficiëntie bewezen bij verscheidene chronische pijn aandoeningen bij mensen, die worden gekenmerkt door de centrale sensitisatie (bv. Fibromyalgie [Arnold LM, Lu Y, Crofford LJ et al. A double-blind, multi-centre trial comparing duloxetine with placebo in the treatment of fibromyalgia-patients with or without major depressive disorder. Athritis Rheum (2004) 50: 2974-84] en osteoarthritis). Het blijft onduidelijk of deze klinische effecten kunnen worden versterkt door gebruik te maken van sommige van de andere behandelstrategieën die hier worden besproken en het potentieel hebben om centrale sensitisatie bij mensen met chronische pijn te ‘behandelen’. Het mechanisme van de pijnstillende werking van TCA’s is waarschijnlijk gerelateerd met hun neurohormonale dubbele heropname-inhibitie, met een grotere norepinefrine-impact. Er is ook enig bewijs dat TCA’s het endogene opioïde systeem potentiëren [Goldenberg DL. Pharmacological treatment of fibromyalgia and other chronic musculoskeletal pain. Best Pract Res Clin Rheumatol (2007) 21: 499-511].
2.3 Opioïden
Opioïde peptiden zijn afgeleid van verschillende voorlopers: pro-opiomelanocortine, pro-dynorfine en pro-encefaline. Encefalinen, dynorfinen en β-endorfinen [natuurlijke pijnstillers in de hersenen] zijn de belangrijkste groepen van opioïde peptiden uit deze precursor-eiwitten. Opioïden binden zich op opioïde receptoren (μ1, μ2, δ1, δ2, κ1, κ2 en κ3), met de μ-opioïde receptoren als de belangrijkste. Endogene opioïde peptiden bevattende neuronen bevinden zich in verscheidene gebieden van het CZS die betrokken zijn bij pijnverwerking: in lamina [lagen grijze stof] II, III, VIII en IX van de dorsale hoorn (d.w.z. pre-synaptische Aδ-en C-vezels, post-synaptisch op inter-neuronen en projectieneuronen), de thalamus, peri-aquaductale grijze stof, het limbisch systeem en verschillende regios van de cortex. Activering van μ-opioïd receptoren heeft remmende effecten, inclusief presynoptische inhibitie van de primaire nociceptieve afferenten en post-synaptische inhibitie van projecterende neuronen. Verscheidene opioïden zijn beschikbaar voor klinisch gebruik: o.a. codeïne, dextropropoxyfeen, tramadol (als heropname-remmer van serotonine en noradrenaline ter aanvulling van zijn opioïde effecten), buprenorfine, morfine, methadon, fentanyl en hydromorfon.
Gedaalde GABA-neurotransmissie lijkt een belangrijk onderdeel te zijn van centrale sensitisatie. GABA-agonisten, zoals pregabaline zijn ontworpen om GABA-neurotransmissie te stimuleren en daarmee theoretisch de via opioïden werkende nociceptieve inhiberende mechanismen te vergemakkelijken. De rostrale ventromediale medulla, een belangrijk hersenstamcentrum voor het regelen van de balans tussen nociceptieve inhibitie en nociceptieve vergemakkelijking, bevat zowel ‘AAN’-cellen (die betrokken zijn bij vergemakkelijking van dalende mechansimen van de nociceptieve informatie) en ‘UIT’-cellen (die betrokken zijn bij remming van dalende mechanismen).
Morfine wordt meestal aangeduid als een opioïde pijnstiller, omdat het de ‘UIT’-cellen prikkelt (μ-opioïde agonist) en ‘AAN’-cellen onderdrukt (δ-opioïde agonist). Het veroorzaakt neuronale remming, hetzij door het blokkeren van de afgifte van neurotransmitters of door hyperpolarisatie van de cel via veranderingen in kalium- en calciumkanalen. Morfine geeft pijnstilling bij dieren, ten minste gedeeltelijk door stimulatie van GABA-neurotransmissie, met inbegrip van stimulatie van GABA-A receptoren. Vandaar dat morfine de capaciteit heeft om zich specifiek te richten op mechanismen waarvan bekend is dat ze van cruciaal belang zijn bij de pathofysiologie van centrale sensitisatie. Exogene opioïden zoals morfine richten zich niet alleen op prijsmechanismen, ze hebben ook aanzienlijke effecten op de menselijke immuunfunctie. Dit is in overeenkomst met de huidige kennis over de geïntegreerde rol van het immuunsysteem in het menselijk lichaam, met inbegrip van de interacties met het CZS en centrale prijsmechanismen. Het immuunsysteem draagt niet alleen bij tot fijngevoeligheid maar het moduleert ook opioïden-tolerantie bij de mens [Hutchinson MR, La Vincente SF, Somogyi AA. In vitro opioid induced proliferation of peripheral blood immune-cells correlates with in vivo cold pressor pain tolerance in humans: a biological marker of pain-tolerance. Pain (2004) 110: 751-5].
Of deze medicijnen aanzienlijke voordelen opleveren qua pijnvermindering en een verbeterde functie om de risico’s in verband met het gebruik ervan in evenwicht te brengen, is onduidelijk. Van bijzonder belang voor clinici die chronische musculoskeletale pijn behandelen, is de door opioïden veroorzaakte hyperalgesie, de activering van pro-nociceptive routes door exogene opioïden die resulteert in centrale sensitisatie voor pijn. Dit fenomeen resulteert in een toename van fijngevoeligheid en kan mogelijks reeds bestaande pijn verergeren [Crofford LJ. Adverse effects of chronic opioid therapy for chronic musculoskeletal pain. Nat Rev Rheumatol (2010) 6: 191-7]. Het mechanisme en de signaal-transductie die tussenkomen bij opioïd-geïnduceerde hyperalgesie, omvatten activering van de NMDA-receptoren en proteïne-kinase-C, de activering van faciliterende supra-spinale loops, upregulering van spinaal dynorfine en apoptose van de spinale dorsale hoorn. Opioïden hebben ook krachtige positieve effecten op de beloning- en bekrachtigingcircuits van de hersenen, die kunnen leiden tot verdere medicijngebruik, ook al is er geen sprake van misbruik of oneigenlijk gebruik. Er is een groeiend besef dat aan bepaalde patiënten met chronische niet-kanker-gerelateerde pijn opioïden kunnen worden gegeven gedurende langere perioden, zonder duidelijk bewijs voor tolerantie en zonder onaanvaardbare toxiciteit. Veel patiënten functioneren beter met deze geneesmiddelen. Deze observaties hebben geleid tot de ontwikkeling van de consensusverklaringen ter ondersteuning van voorzichtig opioïd-gebruik bij zorgvuldig geselecteerde en goedgecontroleerde patiënten. Deze consensusverklaringen werden gepubliceerd door de ‘American Pain Society’, ‘American Academy of Pain Medicine’, ‘American Society of Addiction Medicine’ en de ‘Canadian Pain Society’.
2.4 N-methyl-D-aspartaat receptor blokkers
Van de N-methyl-D-aspartaat (NMDA) receptor in de dorsale hoorn van het ruggenmerg werd aangetoond dat deze een rol speelt in de ontwikkeling van centrale sensitisatie, en in de onderliggende mechanismen van opioïd-analgetica en -tolerantie. Deze bevindingen drijven de ontwikkeling aan van nieuwe medicijnen en van klinische studies met commercieel verkrijgbare medicijnen, zoals ketamine of dextromethorfan, die deze receptor blokkeren. NMDA-receptor antagonisten bleken pijnstillend in sommige settings en van commercieel verkrijgbare antagonisten werd het klinisch gebruik geëxploreerd. Deze klasse van geneesmiddelen kan een nieuwe en redelijk goed verdragen enkelvoudige therapie voor chronische toediening bieden. Klinisch beschikbare NMDA-receptor blokkers hebben echter, in het beste geval, een enge therapeutische marge. Blokkering van de excitatie met NMDA-receptor antagonisten kunnen de verspreiding van hyperalgesie [pijnovergevoeligheid] en allodynie [pijn ervaren bij een gewoonlijk niet-pijnlijke prikkel] ten gevolge van sensitisatie beperken of verminderen, en bijgevolg zouden NMDA-receptor antagonisten bij voorkeur worden gezien als anti-hyperalgetische of anti-allodynische agentia in plaats van als traditionele pijnstillers. Ondanks de aanwezigheid van stevig klinisch bewijs ter ondersteuning van de doeltreffendheid van de agentia die als antagonisten op het NMDA-receptor complex werken (vooral ketamine) en hoewel sommige individuele patiënten goede pijnverlichting bekomen in situaties met zenuwletsel, bekomt een meerderheid geen complete pijncontrole. Dit komt deels doordat een adequate dosering wordt verhinderd door de smalle therapeutische marge van de bestaande geneesmiddelen, grotendeels ten gevolge de brede verspreiding en functionaliteit van NMDA-receptoren, wat betekent dat het gebruik van een antagonist niet alleen de pathologie als doel heeft maar ook de normale essentiële NMDA-signalering in het CZS zal verstoren. Dit verklaart waarom dergelijke geneesmiddelen doorgaans worden geassocieerd zijn met tal van onvermijdelijke en onaanvaardbare bijwerkingen.
Uiteindelijk zal een uitgebreide inzet van NMDA-antagonisten bij de behandeling van chronische pijn afhankelijk zijn van strategieën die met een breder therapeutisch venster dan bestaande geneesmiddelen. De therapeutische ratio moet worden verbeterd door het gebruik van een lage dosis NMDA-blokkers in combinatie met een andere middel, meer selectieve systemische NMDA-receptor antagonisten (zoals de modulatie van andere bindingplaatsen binnen het NMDA-receptor-complex) of selectieve toediening van NMDA-receptor antagonisten. Een opkomend principe bij nieuwe farmacologische strategieën voor de behandeling van pijn is het combineren van bestaande pijnstillende middelen met niet-toxische NMDA-receptor antagonisten om hun pijnstillende werking te verbeteren, de werkingsduur uit te breiden en tolerantie voor hun herhaalde toediening te voorkomen. Van belang is de cruciale rol die NMDA-receptor activatie speelt bij de tolerantie voor de pijnstillende werking van verdovende middelen, de afhankelijkheid van narcotica en narcoticageïnduceerde thermische hyperalgesie […]. Het combineren van NMDA-receptor antagonisten met opioïde en zelfs niet-opioïde pijnstillers kan een manier zijn voor het verhogen van hun analgetische vermogen in aanvulling op het voorkomen van tolerantie en afhankelijkheid.
Preklinische studies bij dieren tonen de uitvoerbaarheid aan van de gecombineerde toediening van niet-toxische NMDA-receptor antagonisten met verschillende soorten pijnstillers. Interessant is dat de recente vooruitgang, qua begrip van de farmacologie van ketamine en verwante stoffen, heeft aangetoond dat ketamine in het CZS met een grotere affiniteit wordt gebonden aan de agonist-plaatsen op hoge-affiniteit dopamine-D receptoren dan NMDA-receptoren. Bevindingen lijken dus om meer te resulteren uit hun activiteit als een dopamine-D2 receptor agonist dan als NMDA-receptor antagonist [Wood PB. A reconsideration of the relevance of systemic low-dose ketamine to the pathophysiology of fibromyalgia. J Pain (2006) 7: 611-14].
2.5 Calciumkanaal alfa(2)delta-liganden
De moleculaire mechanismen van sensitisatie die zich voordoen in de perifere nociceptoren en de dorsale hoornen van het ruggenmerg zijn vermoedelijke doelwitten voor context-afhankelijke medicijnen, dit wil zeggen: geneesmiddelen die een onderscheid kunnen maken tussen ‘normale’ en ‘pathologische’ pijntransmissie. Hieronder binden pregabaline en gabapentine op de alfa(2)delta (α2δ) subunit van voltagegevoelige Ca2+-kanalen, die verhoogde afgifte van pijntransmitters aan de synapsen tussen primaire afferente vezels en secundaire sensorische neuronen onderhouden bij chronische pijn. Gabapentine en pregabaline binden op de α2δ subunit van calciumkanalen, en verminderen de afgifte van glutamaat, norepinefrine en substantie-P. Pregabaline in het bijzonder, is een opmerkelijk voorbeeld van een contextafhankelijk pijnstillend middel dat werkt op een kritieke stap van nociceptieve sensitisatie. Preklinische en klinische gegevens suggereren dat pregabaline meer is dan een structurele en functionele analoog van gabapentine, en effectief kan zijn bij de behandeling van nociceptieve inflammatoire pijn die resistent is tegen gabapentine.
Gabapentine, dat gemakkelijk in de cellen wordt getransporteerd, is de eerste ligand waarvan is getoond de Ca2+-kanaal stroom te kunnen moduleren. Er is ook in vitro bewijs dat gabapentine de activiteit wijzigt van glutaminezuur-decarboxylase. Een dergelijk effect kan de synthese van GABA uit glutamaat doen toenemen in neurologisch weefsel. Omdat werd aangetoond dat GABA-receptoren pre- en post-synaptische inhibitie in sensorische afferente vezels mediëren, volgt daaruit dat gabapentine effectief kan zijn bij het tegenwerken van ten minste enkele pijnlijke gewaarwordingen.
Pregabaline, anticonvulsief middel van de tweedegeneratie, werd goedgekeurd voor de behandeling van neuropatische pijn geassocieerd met diabete perifere neuropathie en post-herpetische neuralgie [zenuwpijn] […]. Verminderde GABA-neurotransmissie lijkt een belangrijk onderdeel te zijn van de centrale sensitisatie. GABA-agonisten, zoals pregabaline werden ontworpen om GABA-neurotransmissie te stimuleren en daardoor theoretisch opioïde nociceptieve inhibitoire mechanismen te vergemakkelijken. Pregabaline bindt zich aan α2δ subunit van calciumkanalen en het vermindert de Ca2+-influx tijdens depolarisatie, en vermindert de afgifte van glutamaat, norepinefrine en substantie-P.
2.6 Tramadol
Tramadol is een centraal werkend geneesmiddel dat anti-nociceptie induceert bij dieren en analgesie [pijnstilling] veroorzaakt bij de mens. Het is een nieuw analgeticum [pijnstiller] dat enige activiteit vertoont op μ-receptoren, hoewel de bindingaffiniteit voor opioïd-receptoren in de hersenen gering lijkt te zijn. Tramadol remt de heropname van serotonine en van noradrenaline, en is interessant omdat het niet-opioïde en opioïde acties heeft die kunnen worden toegeschreven aan de twee isomeren […]. Er werd aangetoond dat tramadol in staat is om hyperalgetisch gedrag te voorkomen en om te keren zonder wijziging van de fysiologische nociceptie bij ratten. In de zoektocht naar medicijnen die specifiek inwerken op het centrale sensitisatie, zijn de auteurs van mening dat tramadol aandacht verdient als een antiovergevoeligheid agens.

3. Transcraniale magnetische stimulatie
Repetitieve transcraniale magnetische stimulatie is een veilige, niet-invasieve techniek voor het stimuleren van de cerebrale cortex. De korttermijn analgetische effecten van repetitieve transcraniale magnetische stimulatie van de motorcortex of dorso-laterale prefrontale cortex [bepaalde delen van de hersenschors] werden aangetoond in een reeks studies bij verscheidene populaties met chronische pijn […], inclusief stoornissen gekenmerkt door centrale sensitisatie, zoals Fibromyalgie [Pasar A, Atal N, Benadhira R et al. Effects of unilateral repetitive transcranial magnetic stimulation of the motor-cortex on chronic widespread pain in fibromyalgia. Brain (2007) 130: 2661-70]. Repetitieve transcraniale magnetische stimulatie is meer effectief voor het onderdrukken van pijntoestanden van centrale dan van perifere oorsprong. Er blijft echter discussie over het precieze werkingsmechanisme en de klinische bruikbaarheid van de techniek wordt beperkt door praktische belemmeringen.
Repetitieve transcraniale magnetische stimulatie van de motorcortex of dorso-laterale prefrontale cortex bij de mens kan zich specifiek richten op een aantal van de mechanismen die betrokken zijn bij centrale sensitisatie. Repetitieve transcraniale magnetische stimulatie richt zich inderdaad rechtstreeks op de verschillende structuren van het menselijk CZS die betrokken zijn bij pijnverwerking. Stimulatie van [het gewenste deel van] de motorische cortex richt zich op de zintuiglijke discriminerende aspecten van pijn. […] zou dalende nociceptieve remming kunnen herstellen. Het zou de normale bloeddoorstroming (d.w.z. activiteit) in verschillende hersengebieden kunnen herstellen die betrokken zijn bij de cerebrale neuromatrix, met inbegrip van de hersenstam, de thalamus en de ‘anterior cingulate’ cortex, die op hun beurt de aflopende nociceptieve remming herstellen en de cognitieve emotionele component van pijn veranderen. Omdat de diffuse analgetische effecten van repetitieve transcraniale magnetische stimulatie echter geen verandering in de nociceptieve flexie reflex [NFR; beschermende fysiologische terugtrek-reflex op pijnstimuli.; objectieve neurofysiologische die toelaat mogelijks abnormale werking van het pijncontrole systeem te onderzoeken] bij gezonde menselijke vrijwilligers teweegbracht; concludeerde men dat de pijnstillende werking niet zou afhangen van de activering van de dalende remmende systemen.
Belangrijk: praktische belemmeringen sluiten een wijdverspreid klinisch gebruik van repetitieve transcraniale magnetische stimulatie voor mensen met chronische pijn tengevolge centrale sensitisatie uit. De analgetische werking die bij de mens wordt waargenomen is van te korte duur (d.i. variërend tussen minder dan 1 week tot 3 weken) en de beschikbaarheid van de apparatuur is beperkt tot enkele gespecialiseerde centra. Deze praktische problemen zouden kunnen worden overwonnen met behulp van een chronische stimulatie van de motorische cortex met chirurgisch geïmplanteerde epidurale elektroden. In feite werd repetitieve transcraniale magnetische stimulatie voor het eerst toegepast als een niet-invasief alternatief voor chronische stimulatie van de motorcortex met chirurgisch geïmplanteerde epidurale elektroden of om ten minste een niet-invasieve strategie te bieden die is staat is de uitkomst van de geïmplanteerde procedure te voorspellen. Chronische stimulatie van de motorcortex met chirurgisch geïmplanteerde epidurale elektroden richt zich grotendeels op dezelfde mechanismen als repetitieve transcraniale magnetische stimulatie van de motorcortex of dorso-laterale prefrontale cortex. De discussie aangaande neurochirurgie bij de behandeling van centrale sensitisatie ligt buiten de focus van dit artikel.

4. Rehabilitatie mogelijk gericht op centrale sensitisatie
4.1 Manuele therapie
Oorspronkelijk was manuele therapie gericht op het uitoefenen van perifere effecten zoals het verhogen van het bewegingbereik van gewrichten, het verminderen van de perifere spierspanning en het verlichten van lokale pijn. Naast perifere effecten geeft manuele therapie ook centrale (pijnstillende) effecten. Manuele gewricht-mobilisatie activeert tijdelijk (30-45 min.) de dalende anti-nociceptieve trajecten. Dit werd aangetoond in studies bij dieren.
Een studie bij mensen met osteoarthritis, een chronische pijn aandoening die gekenmerkt wordt door centrale sensitisatie, leverde preliminaire bewijzen dat manuele gewrichtmobilisatie wijdverspreide analgesie biedt. Ook een gerandomiseerde, gecontroleerde klinische pilotstudy besloot dat ‘lateral glide’ [zijdelings glijden] manuele therapie toegepast op de cervicale wervelkolom effectief kan zijn bij het verminderen van sensorische hyper-exciteerbaarheid bij patiënten met chronische whiplash, wat blijkt uit verbeteringen in de nociceptieve flexie reflex. Het korttermijn karakter van de centrale analgetische effecten van manuele therapie beperkt echter zijn klinisch nut als een behandelstrategie voor de desensitisatie van het CZS. Dit kan de niet-overtuigende bevindingen verklaren wat betreft de effectiviteit van manuele therapie voor verscheidene ‘onverklaarde’ chronische pijn aandoeningen zoals Fibromyalgie, spanninghoofdpijn, osteoarthritis, myofasciale pijn syndroom en temporomandibulaire stoornissen. Het is verleidelijk te speculeren dat herhaalde manuele therapie behandelsessies resulteren in langdurige activatie van dalende anti-nociceptieve trajecten; toekomstig onderzoek zal moeten onderzoeken of manuele therapie het vermogen daartoe heeft. Bij gebrek aan dergelijke bewijzen, zou manuele therapie gebruikt bij patiënten met chronische pijn ten gevolge centrale sensitisatie moeten worden aangepast aan het proces van centrale sensitisatie. Als dat niet het geval is, kan manuele therapie fungeren als een perifere bron van nociceptieve input voor het CZS en zal dus het proces van centrale sensitisatie doen aanhouden. Richtlijnen voor het gebruik van manuele therapie bij mensen met chronische pijn ten gevolge centrale sensitisatie worden elders voorgesteld.
4.2 Virtuele realiteit
Virtuele realiteit biedt een realistische, computergegenereerde omgeving. De gebruiker, in dit geval de patiënt lijdend aan chronische onverklaarde pijn met centrale sensitisatie, is in staat met deze omgeving te inter-ageren. Hiertoe genereert een computer met hogesnelheid microprocessor en speciale software verschillende sensorische modaliteiten inclusief visuele, auditieve, tactiele en bewegingtracering. Virtuele realiteit werd gesuggereerd als een desensitisatietherapie. Er is bewijs dat de pijnstillende effecten van virtuele realiteit ondersteunt bij mensen met chronische pijn maar het precieze werkingsmechanisme moet nog worden vastgesteld. Er is een enige overeenkomst door experten dat virtuele realiteit sterke afleiding biedt. Volgens deze theorie leidt virtuele realiteit de bewuste aandacht van de gebruiker af van de gelijktijdige nociceptieve input door deze te vervangen door meer aangename zintuiglijke input. Als dit het geval is, zouden dalende nociceptieve remmende banen kunnen worden geactiveerd tijdens virtuele realiteit toepassingen, waardoor de pijnstillende werking wordt verklaard. In lijn met deze visie, wordt verondersteld dat virtuele realiteit het meest effectief is bij hyperalerte mensen die aan chronische pijn lijden. Op dit moment is het aantal studies bij mensen met onverklaarde chronische pijn schaars, beperkt bewijs […] ondersteunt de effectiviteit van virtuele realiteit bij patiënten met chronische pijn. Naast het pijnstillend effect, biedt virtuele realiteit mogelijkheden voor het behandelen van een vervormd lichaamsbeeld, zoals typisch wordt gezien bij patiënten met chronische pijn ten gevolge centrale sensitisatie. […]
4.3 Verbeteren van stresstolerantie en neuro-feedback training
De hyper-exciteerbaarheid van het somato-sensorisch systeem bij mensen met chronische pijn is waarschijnlijk gerelateerd aan het stress-respons-systeem (d.i. de hypothalamus-hypofyse-bijnier as en het autonome zenuwstelsel). Dierstudies hebben aangetoond dat het stressrespons systeem in staat is pijnverwerking via diverse mechanismen te beïnvloeden, met inbegrip van de dorsale hoorn glucocorticoid-receptoren (receptoren met een bijnemend vermogen). Inderdaad: stress veroorzaakt het aanzetten van de tweede-boodschapper signalisering [Methode van cellulaire signalisering waarbij een signalisering-molekule snel wordt geproduceerd/gesecreteerd, die dan effector-proteïnen in de cel kan activeren om een cellulaire respons op te leveren. Een secundaire boodschapper is een component van signaal-transductie mechanismen. De activatie kan gebeuren via enzymen of door het openen van ion-kanalen.] bij pro-nociceptieve immuun-mediatoren voor primaire afferente nociceptoren, wat mogelijks de veralgemeende pijn en stressgeïnduceerde symptoomopflakkeringen/-verergeringen verklaart die typisch zijn bij mensen met chronische pijn ten gevolge centrale sensitisatie. Bovendien activeert stress de dorso-mediale kern van de hypothalamus en de daaropvolgende activatie van AAN-cellen plus onderdrukking van UIT-cellen. Samen resulteren deze CZS-veranderingen in stressgeïnduceerde hyperalgesie (verhoogde nociceptieve facilitering en onderdrukte nociceptieve remming). Zo heeft chronische stress (herhaald gedwongen zwemmen [door proefdieren]) ook nadelige effecten op de GABA-neurotransmissie zowel op spinaal [ruggenmerg] als supra-spinaal niveau, wat resulteert in algemene hyperalgesie en ontremming van de hypothalamus-hypofyse-bijnier as. Vandaar de stressmanagement programma’s die zich richten op de cognitieve emotionele component van de centrale sensitisatie. Neuro-en bio-feedback training met behulp van commercieel beschikbare apparaten biedt kansen voor het verbeteren van stressmanagement programma’s [Nelson DV, Bennett RM, Barkhuizen A et al. Neurotherapy of fibromyalgia? Pain Med (2010) 11(6): 912-19 /// Hassett AL, Radvanski DC, Vaschillo EG et al. A pilot-study of the efficacy of heart-rate variability (HRV) biofeedback in patients with fibromyalgia. Appl Psychophysiol Biofeedback (2007) 32(1): 1-10]. Stressmanagement zal waarschijnlijk de cognitieve en emotionele aspecten van centrale sensitisatie aanpakken. ‘Cognitieve emotionele sensitisatie’ verwijst naar de capaciteit van voor-hersen centra om krachtige invloeden op de verschillende kernen van de hersenstam, inclusief de kernen die werden geïdentificeerd als de oorsprong van de dalende faciliterende paden, uit te oefenen. De activiteit in dalende mechanismen is niet constant maar kan worden gemoduleerd, bv. door het waakzaamheidniveau, catastroferen, depressie, aandacht en stress. […]
4.4 Transcutane elektrische zenuw stimulatie
Transcutane elektrische zenuw stimulatie (TENS) wordt vaak gebruikt bij patiënten met chronische pijn. TENS activeert afferente vezels van grote diameter, die op hun beurt dalende nociceptieve inhiberende mechanismen activeren door activatie [van een bepaald deel van de hersenen en van het ruggenmerg]. Farmacologische blokkade van activiteit in deze gebieden remt inderdaad de pijnstillende werking van TENS bij dieren. TENS activeert vooral […] remmende circuits door het activeren van de spinale μ- en δ-opioïde receptoren en spinale GABA(A)-receptoren, naast het triggeren van GABA-afgifte. Samengevat: TENS richt zich op mechanismen die bekend staan betrokken te zijn bij centrale sensitisatie. Hoewel bescheiden behandelresponsen op TENS werden gemeld bij mensen met Fibromyalgie [Löfgren M, Norrbrink C. Pain-relief in women with fibromyalgia: a cross-over study of superficial warmth stimulation and transcutaneous electrical nerve stimulation. J Rehabil Med (2009) 41(7): 557-62 /// Dibenedetto P, Iona LG, Zidarich V. Clinical evaluation of S-adenosyl-L-methionine versus transcutaneous electrical nerve stimulation in primary fibromyalgia. Curr Ther Res Clin Exp (1993) 53(2): 222-9], zijn verspreide en slecht gelokaliseerde chronische pijntoestanden minder waarschijnlijk geschikt voor behandeling met TENS.
4.5 Craniale elektrotherapie stimulatie
Craniale elektrotherapie stimulatie is een erkende categorie medische hulpmiddelen gebruikmakend van elektrische stimulatie met microstroom, toegepast via elektroden op het hoofdhuid. Er wordt gedacht dat de effecten het gevolg zijn van een directe werking op de hersenen op het niveau van het limbisch systeem [hersenstructuren betrokken bij emotie, motivatie, genot, geheugen, informatieverwerking, stress,…], de hypothalamus en de peri-aquaductale grijze stof. Vandaar de intentie dalende remmende trajecten van de mediale hersenstam naar de dorsale hoorn van het ruggenmerg te activeren, hoewel direct bewijs hiervan op dit moment ontbreekt. Er zijn beperkte gegevens ter ondersteuning van de klinische effectiviteit bij patiënten met chronische pijn zijn [o.a.: Lichtbroun AS, Raicer MC, Smith R. The treatment of fibromyalgia with cranial electrotherapy stimulation. J Clin Rheumatol (2001) 7(2): 72-8 /// Cork RC, Wood P, Ming N et al. The effect of cranial electrotherapy stimulation (CES) on pain associated with fibromyalgia. The Internet Journal of Anesthesiol (2004): 8(2) /// Gilula MF. Cranial electrotherapy stimulation and fibromyalgia. Exp Rev Med Devices (2007) 4(4): 489-95]. Deze studies omvatten de patiëntpopulaties, zoals Fibromyalgie, die gekenmerkt worden door centrale sensitisatie. Ondanks het feit dat veel (overzicht)artikels over craniale elektrotherapie stimulatie zijn geschreven door auteurs die geaffilieerd zijn met ondernemingen die craniale elektrotherapie apparaten produceren, gezien de beloofde werking, is het een potentiële behandeling voor centrale sensitisatie bij mensen met chronische pijn.

5. Besluit
Er werd een overzicht van de behandelopties voor de desensitisatie van het CZS bij patiënten met chronische onverklaarde pijn en centrale sensitisatie gegeven. Er wordt geconcludeerd dat acetaminophen, serotonine-reuptake inhibitoren, selectieve en gebalanceerde serotonine- en norepinefrine-heropname-inhibitoren, de serotonine-precursor tryptofaan, opioïden, NMDA-receptor antagonisten, calciumkanaal α2δ liganden, transcraniale magnetische stimulatie, TENS, manuele therapie en stressmanagement zich elk op centrale pijnverwerking mechanismen richten bij dieren die, in theorie, het CZS bij de mens desensitiseren. Er is echter weinig bekend over het effect van farmacotherapie en andere behandelstrategieën op het mechanisme van centrale sensitisatie bij de mens. Het huidige overzicht adresseerde daarom farmacologische en niet-farmacologische behandelingen met gevestigde klinische effectiviteit bij verscheidene ‘onverklaarde’ chronische pijn aandoeningen waarvan bekend is dat ze worden gekenmerkt door centrale sensitisatie. Toch moet worden opgemerkt dat een fors medicatiegebruik bij de beschreven patiënten meer kwaad dan goed zou kunnen doen. Medicijnen zijn nooit zonder bijwerkingen en dit moet worden erkend door clinici. Uit het overzicht blijkt duidelijk dat veel van deze behandelopties zich op soortgelijke mechanismen richten. Bijvoorbeeld morfine, gabapentine en TENS verbeteren GABA-neurotransmissie in het CZS. De meerderheid van de hier besproken behandelopties zijn gericht op het verbeteren en/of activeren van dalende nociceptieve verwerking tezamen met het verminderen van dalende nociceptieve facilitering, eerder dan op perifere bronnen van nociceptieve input. Bij het ontbreken van dergelijke perifere bronnen van nociceptieve input, zoals typisch het geval is bij patiënten met ‘onverklaarde’ chronische pijn, is een behandeling gericht op top-down mechanismen nodig. Toekomstig werk moet het mechanisme onderzoeken dat de klinische effecten van de behandelopties, die we hebben voor het omgaan met centrale sensitisatie bij mensen met chronische onverklaarde pijn, verklaart. Meer specifiek: het onderzoeken van de effecten van deze behandelstrategieën op centrale sensitisatie moet een prioriteit zijn bij toekomstige pijnstudies. Dit kan worden bewerkstelligd door het opnemen van uitkomstmaatregelen zoals temporale sommatie [zie onze inleiding], ruimtelijke sommatie [Spatiale summatie is bijna hetzelfde als temporale, maar dan komt de prikkel van 2 of meer verschillende zenuwcellen. Meerdere zenuwen sturen een zwakke prikkel komt, die normaal niet voldoende is om doorgegeven te worden, maar doordat er zoveel zwakke prikkels gelijktijdig aankomen leidt dit wel tot het doorgeven van het signaal.] of de nociceptieve flexie reflex [zie eerder] drempel in combinatie met klinische uitkomsten (bv. pijn-ernst, pijn-variabiliteit) bij toekomstige gerandomiseerde (cross-over) klinische proeven.

6. Expert opinie over het combineren van farmacotherapie met ander behandelopties voor centrale sensitisatie
Het is onwaarschijnlijk dat één enkel medicijn of niet-medicamenteuze behandeling zal worden geïdentificeerd als zijnde geschikt voor het behandelen van een dergelijk complex mechanisme als centrale sensitisatie. Inderdaad: centrale sensitisatie omvat diverse met elkaar samenhangende processen in het CZS, waaronder het slecht functioneren van dalende anti-nociceptieve mechanismen, verhoogde activiteit van de pijn-faciliterende route, een overactieve pijn-neuromatrix en langtermijn potentiatie [zie onze inleiding: ‘Long-term potentiation’]. Er bestaat heterogeniteit in respons op farmacotherapie bij patiënten met chronische onverklaarde pijn, met inbegrip van non-responders. Op individueel niveau reageren de meeste mensen op twee of meer geneesmiddelen, wat suggereert dat men zich in de klinische praktijk op meerdere prijsmechanismen moet richten. In plaats gebruik te maken van één enkel medicijn, lijkt het dus waarschijnlijker dat de combinatie van verschillende strategieën, die zich elk op een ietwat verschillend ‘desensitisatie’-mechanisme richten, nuttig zal blijken. De exacte inhoud van dergelijke combinaties zal waarschijnlijk verschillend zijn tussen patiëntengroepen (bv. patiënten met osteoarthritis en Fibromyalgie, twee zeer verschillende aandoeningen die worden gekenmerkt door centrale sensitisatie, zullen waarschijnlijk van een andere behandelcombinatie profiteren, hoewel sommige behandelcomponenten elkaar kunnen overlappen).
Er is weinig werk gedaan om de gecombineerde effecten van de behandelstrategieën die gericht zijn op de desensitisatie van het CZS te onderzoeken. Dierstudies hebben aangetoond dat hoogfrequentie TENS in combinatie met morfine resulteert in een vergelijkbare vermindering van de mechanische hyperalgesie als hoogfrequentie TENS alleen. De auteur suggereerde dat een lagere dosis morfine kan worden gebruikt in combinatie met TENS om de bijwerkingen van systemische morfine te verminderen en dezelfde mate van pijnstilling te bekomen maar het blijft onduidelijk of dit ook geldt voor mensen. Een gerandomiseerde, gecontroleerde klinische studie toonde dat repetitieve transcraniale magnetische stimulatie doeltreffend is als een toevoeging voor farmacologische en conservatieve therapie bij patiënten met het complex regionaal pijnsyndroom type I [CRPS; uitermate pijnlijke en vaak invaliderende aandoening die meestal ontstaat na een botbreuk, een operatie of een ander lichamelijk trauma, ook Sudeck dystrofie, sympathische reflexdystrofie, posttraumatische dystrofie of sympathische reflexdystrofie genaamd.]. De gecombineerde gestandaardiseerde farmacologische en conservatieve behandeling was gebaseerd op de beste beschikbare gegevens (naproxen 250 mg tweemaal daags, amitriptyline 50 mg éénmaal daags en 200 mg carbamazepine tweemaal daags) en een fysiotherapie-programma (kinesitherapie plus lage-impact aërobe relaxatie en stretchoefeningen).
Om een uitgebreid behandelprogramma voor ‘onverklaarde’ chronische pijn aandoeningen die worden gekenmerkt door de centrale sensitisatie te bieden, wordt aanbevolen de beste beschikbare gegevens met behandelmodaliteiten waarvan bekend is dat ze zich richten op centrale sensitisatie, te combineren. Bijvoorbeeld: centrale sensitisatie draagt bij tot het complex klinisch beeld van chronische whiplash-geassocieerde aandoeningen […]). Er werd weinig bewijs ter ondersteuning van een behandelstrategie voor patiënten met chronische whiplash geleverd. Het combineren van centraal werkende analgetica (bv. duloxetine of een andere SNRI) met conservatieve interventies (d.w.z. manuele therapie en stressmanagement) die gericht zijn op centrale sensitisatie bij in mensen met chronische whiplash-geassocieerde stoornissen wordt gesuggereerd. Of craniale elektrotherapie stimulatie en/of virtuele realiteit werkzaam zijn als toevoegingen aan centraal werkende farmacotherapie bij deze patiënten, moet nog worden bepaald. Dit zijn belangrijke vragen voor verdere werk op dit gebied. Ter aanvulling op het oorzaak- en effectiviteitstudies, zou dosis- respons onderzoek van groot belang kunnen zijn.

Bronnen :
Jo Nijs (1,2,3), Mira Meeus (1,2), Jessica Van Oosterwijck (2,3), Nathalie Roussel (1), Margot De Kooning (1), Kelly Ickmans (2,3) & Milica Matic (4)
1 University College Antwerp, Van Aertselaerstraat 31, B-2170 Merksem
2 Vrije Universiteit Brussel, Dept. of Human Physiology, Faculty of Physical Education & Physiotherapy, Belgium
3 University Hospital Brussels, Dept. of Physical Medicine and Physiotherapy, Belgium
4 University Hospital Brussels, Pain Clinic, Belgium